Sebuah jalur respon stres mengatur kerusakan DNA melalui β2-adrenoreseptor dan β-arrestin-1

Jurnal Secience - Pikiran manusia dan tubuh merespon stres, keadaan ancaman ke homeostasis, dengan mengaktifkan sistem saraf simpatik dan mensekresi adrenalin dan noradrenalin katekolamin dalam respon 'melawan-atau-penerbangan'. Respon stres umumnya sementara karena efek yang menyertainya (misalnya, imunosupresi, penghambatan pertumbuhan dan katabolisme ditingkatkan) dapat berbahaya dalam jangka panjang. Ketika kronis, respon stres dapat dikaitkan dengan gejala penyakit seperti tukak lambung atau gangguan jantung, dan studi epidemiologi sangat menunjukkan bahwa stres kronis menyebabkan kerusakan DNA. Ini kerusakan DNA yang disebabkan oleh stres dapat mendorong penuaan, tumorigenesis, kondisi neuropsikiatri, dan keguguran. Namun, mekanisme yang DNA-kerusakan ini peristiwa terjadi dalam respon terhadap stres tidak diketahui. Adrenalin hormon stres menstimulasi β2-adrenoreseptor yang menyatakan seluruh tubuh, termasuk dalam sel germline dan embrio zigotik. Activated β2-adrenoreseptor mempromosikan Gs-protein tergantung aktivasi protein kinase A (PKA), diikuti dengan perekrutan β-arrestins, yang rasa mudah terpengaruh G-protein signaling dan berfungsi sebagai transduser sinyal di kanan mereka sendiri. Di sini kita menjelaskan mekanisme molekul dengan yang β-adrenergik katekolamin, bertindak baik melalui Gs-PKA dan β-arrestin-dimediasi jalur sinyal, memicu kerusakan DNA dan menekan kadar p53 masing-masing, sehingga sinergis menyebabkan akumulasi kerusakan DNA. Pada tikus dan dalam jalur sel manusia, β-arrestin-1 (ARRB1), diaktifkan melalui β2-adrenoreseptor, memfasilitasi Akt-dimediasi aktivasi MDM2 dan juga mempromosikan MDM2 mengikat, dan degradasi, p53, dengan bertindak sebagai perancah molekul. Katekolamin-induced kerusakan DNA dibatalkan dalam Arrb1-KO (Arrb1-/ -) tikus, yang menunjukkan tingkat p53 diawetkan baik di timus, organ yang merespon jelas stres akut atau kronis, dan di testis, di mana ayah stres mungkin mempengaruhi genom keturunan itu. Hasil kami menyoroti peran muncul ARRB1 sebagai adaptor E3-ligase dalam inti, dan mengungkapkan bagaimana kerusakan DNA mungkin terakumulasi dalam respon terhadap stres kronis. Hasil penemuan ini di terbitkan di Nature Journal